ヒトの脳は、進化過程で保存された構造と、大脳皮質の拡大に伴って霊長類以上で特異的に獲得された構造の両方を有します。ヒトの脳の正常な機能や、心の問題、あるいはこれらが破綻した疾病を正しく理解するためには、両者の構造と、それに基盤を置く脳機能を解明する必要があります。しかしながら、脳の作動原理の解明を目指した従来の研究では、対象とする実験動物によって得られる情報に偏りと限界がありました。齧歯類・魚類を中心とした遺伝子工学的手法と、霊長類を中心とした認知神経科学的手法には、それぞれ一長一短があり相互補完が期待されていたものの、技術的にもまた論理的にも相互の接点が乏しい状況にありました。動物種を越えた神経回路の保存性を利用し、より単純なモデル実験動物において神経回路の作動原理を分子レベルで理解した上で、それらが霊長類やヒトでどのように保存或は変化しているかを探ることによって、これらの機能に関わる神経回路の働きと、作動異常による疾患の発生機構を明らかにすることが可能です。これらを繋ぐ系として遺伝子改変霊長類の開発が嘱望されていましたが、我々は世界に先駆けてトランスジェニックコモンマーモセットの作出に成功し、将来展開の目処を得ました。本プロジェクトでは、世界で我々しか有していないこの革新的な技術を駆使するとともに、進化段階の異なる複数の実験動物系による比較解析を行うことにより、ヒトの心を生み出す神経回路の作動原理とその分子機構の解明に挑戦します。
従来の受精胚へのウイルス導入法に加えて、ノックイン・ノックアウト法による遺伝子改変マーモセット作成技術を開発し、マーモセット脳解析のための認知課題の開発、革新的ＭＲＩ画像技術およびマーモセット遺伝子解析ツールを有機的に組み合わせることにより、レポーター遺伝子トランスジェニックマーモセット、ヒト特有遺伝子導入マーモセット、認知症あるいは精神疾患霊長類モデルを作成・解析し、マーモセットをヒトの疾患、神経生理学、認知科学、高次脳機能研究の適切なモデル系へと進化させ、ヒトの知的機能の生物学的基盤の解明および精神疾患病態解明に革新的な貢献をすることを目指します。
また、ヒトの心を生み出す神経基盤の理解は、種の特異性とともに種を越えた普遍性の理解からなされます。したがって、ヒトの心を実験動物での研究を通じて明らかにするにあたって、本プロジェクトではいくつかの代表的な動物種を使って、遺伝子操作法をそれぞれの動物種の実情に合った形で最大限に用いながら、神経回路レベルを中心にした研究を進めます。神経回路レベルでの研究には、遺伝子操作法を使った回路機能介入法が有効です。用いる動物種は、この方向での研究において互いに相補的です。齧歯類は研究の蓄積が豊富であり、哺乳類の中では遺伝子操作法の開発が圧倒的に進んでいます。マーモセットは霊長類の中で唯一ミュータント動物の作成技術が使えるようになった動物種であり、社会性の豊かな行動が特徴であります。マカク属サルは大脳皮質がよく発達し、ヒトとの相同性が高く、研究の蓄積が豊かです。マカクでは、ミュータント動物を作ることは現実的ではありませんが、ウィルスベクターを使った遺伝子導入の可能性は見えてきています。異なる動物種の研究の間で、1）遺伝子操作法の知見を共有し、2）脳部位の相同性に基づいて仮説、および実験結果から新たな仮説作成の道を共有します。これらにより、種を越えた機構の普遍性および霊長類において特異的に進化した脳の機能を明らかにします。
ヒトの脳は、進化過程で保存された構造と、大脳皮質の拡大に伴って霊長類以上で特異的に獲得された構造の両方を有します。従って、ヒトの脳の正常な機能や、心の問題、あるいはこれらが破綻した疾病を正しく理解するためには、両者の構造と、それに基盤を置く脳機能を解明する必要があります。進化過程で保存された構造には基底核、視床、脳幹などが含まれ、報酬・情動、記憶等の機能を司るが、一方霊長類以上で特異的に獲得された大きな大脳皮質は、道具使用、言語、自己意識といった機能を司ります。これらの脳機能の解析には、前者では遺伝子改変魚類・齧歯類等を用いた遺伝子操作による還元的アプローチが主に行われてきたのに対し、後者では心理学的アプローチなどの複雑な行動解析が主体であり、分子・細胞レベルまで掘り下げた研究に乏しく、従前は両者に接点がありませんでした。しかしながら最近、岡野栄之・佐々木えりかのチームが世界で初めてマーモセットを用いた遺伝子改変霊長類の作成に成功したことにより、マーモセットの遺伝子改変技術を通して両者がはじめて接点を持つに至りました。技術的ブレイクスルーを達成した本研究成果を出発点として、進化過程で保存された構造と、大脳皮質の拡大に伴って霊長類以上で特異的に獲得された構造の両方を解析することが可能になるという大きなパラダイムシフトが起こるでしょう。これまで誰も成し得なかった革新的な研究を我が国から発信することにより、脳研究の新しい世紀が訪れると確信しています。
- 五條堀 孝（国立遺伝学研究所教授）
- 長谷川 眞理子（総合研究大学院大学教授）
